Este tercer tomo es la continuación de los anteriores y comienza en 1621 con el gobierno de don Ñuflo de la Cueva, cuando ya se habían unido Santa Cruz y San Lorenzo. Termina en 1666, bajo la gobernación de don Antonio de Rivas, quien no llegó a completar su período por haber sido asesinado a mano de sus enemigos. En esos 45 años de administración colonial, sus pobladores persistieron en el intento de civilizar a los indios Moxos, así como de pacificar a los Chiriguanos que no aceptaban la presencia de extraños en su territorio. Pero lo qque trataron fundamentalmente era de consolidar la presencia española en esta parte de América, al no encontrarse los justificativos para conservar la gobernación, que estuvo respaldada por los obispos y misioneros que intervinieron en la conquista.